Fondazione per la Ricerca Biomedica ONLUS
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IL RECETTORE MET NELLO SVILUPPO DEL MUSCOLO E NELLA TUMORIGENESI.
Il laboratorio studia da anni la coppia ligando-recettore
HGF-Met. HGF (Hepatocyte Growth Factor) è un fattore dir crescita che si comporta
come un potente mitogeno per epatociti maturi, ma ha anche un effetto proliferativo
su numerose cellule epiteliali. Inoltre è in grado di causare una transizione
epitelio-mesenchima, promuovendo la rottura delle giunzioni cellula-cellula
e stimolando la motilità cellulare. Il suo recettore, Met è una tirosina cinasi
transmembrana, di cui si conosce una controparte oncogenica, Tpr-Met.
Il nostro laboratorio ha fornito una spiegazione molecolare del meccanismo d’azione
del recettore, identificando due radicali di tirosina critici che mediano la
trasduzione del segnale(1). Il ruolo di queste due tirosine è stato confermato
anche in vivo mediante la produzione di topi geneticamente modificati in cui
le due tirosine sono state mutate(2). L’analisi del fenotipo di questi embrioni
(che è risultato uguale a quello dei topi knock out per Met o HGF) ha contribuito
a chiarire la funzione della coppia HGF/Met nello sviluppo della placenta, del
fegato e, in particolare, del muscolo (vedi figura). HGF e il suo recettore
Met mediano la formazione dei muscoli degli arti, del diaframma, della punta
della lingua e della parete del corpo. Questi muscoli, detti ipoassiali, originano
da precursori che esprimono Met, localizzati originariamente nella regione ventro-laterale
del miotomo. HGF, interagendo con il suo recettore, ne promuove la delaminazione
e migrazione nell’abbozzo dell’arto. Abbiamo successivamente prodotto altri
topi geneticamente modificati che esprimono mutanti “trasduzionali” del recettore.
L’analisi del loro fenotipo ci ha consentito di collegare singole vie trasduzionali
a specifiche risposte biologiche(3). Inoltre, uno di questi mutanti, vitale,
ci ha permesso di indagare il ruolo di Met nello sviluppo del cervelletto(4),
che avviene in periodo post-natale. Quest’analisi ha dimostrato un difetto di
sviluppo cerebellare, associato ad un deficit comportamentale, rivelando così
un nuova funzione essenziale di HGF-Met.
Met è stato trovato attivato per mutazione in un raro tipo
di cancro umano, il carcinoma papillifero del rene. Il recettore è stato anche
trovato attivato per overespressione in vari carcinomi e sarcomi. Data la sua
capacità di promuovere crescita e invasività cellulari, si ritiene quindi che
possa essere coinvolto in numerosi tipi di cancro, e in particolare, che possa
contribuire alla progressione al fenotipo metastatico. Per questo motivo Met
è considerato un valido bersaglio per lo sviluppo di un farmaco mirato alla
sua inibizione. Diversi laboratori hanno esplorato varie strategie sperimentali
per inibire il recettore. Noi abbiamo dimostrato che un analogo dell’ATP, già
noto per la sua capacità di inibire il recettore Trk, è anche un buon inibitore
di Met(5). Recentemente abbiamo ottenuto risultati incoraggianti con un suo
derivato, attivo in vivo e somministrabile per via orale, che è stato in grado
di far regredire tumori Met-mediati in topi nudi. Nel laboratorio è in via di
allestimento un modello transgenico “regolabile” di melanomagenesi Met-mediata.
Questo modello dovrebbe consentirci di chiarire il ruolo di Met nella metastasi.
Sarà inoltre un miglior strumento, rispetto ai topi nudi, per testare l’efficacia
di potenziali farmaci anticancro basati sull’inibizione di Met.
Il gruppo di ricerca è formato da: