Fondazione per la Ricerca Biomedica ONLUS
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ANALISI DEL RUOLO DELLE PROTEINE CITRON NELLA NEUROGENESI E NEL DIFFERENZIAMENTO NEURONALE.
Lo sviluppo del sistema nervoso è caratterizzato da una straordinaria
successione di eventi, che in poco tempo portano da una massa di cellule poco
distinguibili ad una miriade di cellule nervose, caratterizzate da forma e funzioni
estremamente peculiari ed integrate in una rete di enorme complessità. Affinché
ciò possa realizzarsi è fondamentale che la moltiplicazione delle cellule progenitrici
sia perfettamente sincronizzata con i movimenti delle cellule e con il loro
differenziamento. Qualsiasi evento capace di perturbare questo equilibrio durante
la vita embrionale può causare gravi sindromi malformative del sistema nervoso
centrale, associate a sintomi estremamente invalidanti come paralisi degli arti,
atassia, epilessia e ritardo mentale. Pertanto lo studio dei meccanisi che regolano
lo sviluppo del sistema nervoso centrale rappresenta un’area di ricerca estremamente
importante.
E' ormai ben noto che tutti gli eventi chiave dello sviluppo del sistema nervoso
centrale richiedono un rimodellamento dinamico del citoscheletro cellulare, che
a sua volta è regolato da una vasta famiglia di piccoli interruttori molecolari:
le Rho GTPasi. L'obiettivo principale del nostro gruppo di ricerca consiste nel
determinare come queste proteine svolgono le loro funzioni durante la neurogenesi
e il differenziamento neuronale. A questo scopo ci siamo concentrati su due proteine
effettrici, prodotte dallo stesso gene, note come Citron-chinasi (CIT-K) e
Citron-neuronale (CIT-N).
Il primo importante risultato che abbiamo ottenuto è stato di dimostrare che CIT-K
è un regolatore fondamentale della divisione cellulare in alcune cellule progenitrici
del sistema nervoso centrale, che in sua assenza vengono eliminate da un processo di
morte cellulare programmata. Di conseguenza l'inattivazione mirata di questa proteina
in un modello murino determina una gravissima sindrome malformativa dell'encefalo,
caratterizzata da atassia cerebellare ed epilessia letale, molto simile a rare
patologie umane note come microlissencefalie.
Diversamente da CIT-K, CIT-N è espressa nelle cellule nervose soltanto quando
queste smettono di proliferare. CIT-N agisce in diversi momenti del differenziamento
neuronale. Inizialmente è necessaria per mantenere l'architettura dell'apparato di
Golgi, struttura fondamentale per l'acquisizione della forma e della funzione
delle cellule nervose. Inoltre, la proteina gioca un ruolo molto importante nel
regolare l'estensione di assoni e dendriti. Infine, quando i neuroni raggiungono
la forma definitiva, la proteina è necessaria per la corretta formazione delle spine
dendritiche, strutture fondamentali per i processi di apprendimento è memoria.
In accordo con questa ipotesi, recentemente abbiamo scoperto che CIT-K e CIT-N
interagiscono con TTC3, proteina codificata da uno dei geni probabilmente coinvolti
nel ritardo mentale associato alla sindrome di Down. Inoltre, studi genetici e
molecolari condotti da altri gruppi, hanno evidenziato che il gene Citron potrebbe
essere implicato nei disturbi bipolari e nella schizofrenia.
In considerazione del ruolo fondamentale delle proteine CIT-K e CIT-N nello sviluppo
del sistema nervoso centrale e della loro possibile implicazione nella patologia umana,
i nostri studi attuali mirano a chiarire meglio i meccanismi molecolari attraverso i
quali esse agiscono, che potrebbero fornire nuovi bersagli per strategie terapeutiche
innovative.
METODI BIOINFORMATICI PER L'ANALISI DELLA FUNZIONE GENICA E PER LA PREDIZIONE DI GENI MALATTIA
Il sequenziamento del genoma umano, con tutti gli sviluppi tecnologici
collegati, ha determinato una svolta epocale nella ricerca biologica. Infatti, nel giro
di pochissimi anni si è passati da una condizione in cui era fondamentale l'acquisizione
di conoscenze sulla sequenza dei singoli geni e dei loro prodotti ad una situazione
caratterizzata dalla disponibilità una mole di dati senza precedenti, talmente enorme da
renderne difficile l'analisi e la comprensione. In questa situazione, la definizione di
sistemi bioinformatici standardizzati per la gestione integrata ed efficiente delle
informazioni biologiche rappresenta un'area di ricerca estremamente attiva, fondamentale
tutta la comunità scientifica possa accedere alle preziosissime risorse offerte dalla
genomica e dalla post-genomica. Negli ultimi anni, oltre a svolgere le attività
sperimentali summenzionate, il nostro gruppo si è dedicato allo sviluppo di nuovi approcci
bioinformatici, capaci di integrare le informazioni contenute in moltissime banche dati
per estrarne conoscenze utili allo studio della funzione genica e delle basi molecolari
delle malattie genetiche.
Pubblicazioni principali
Di Cunto, F., Imarisio, S., Hirsch, E., Broccoli, V., Bulfone, A., Migheli, A., Atzori, C., Turco, E., Triolo, R., Dotto, G. P., Silengo, L., and Altruda, F. "Defective neurogenesis in citron kinase knockout mice by altered cytokinesis and massive apoptosis." 