Fondazione per la Ricerca Biomedica ONLUS
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MELUSINA NELL'IPERTROFIA CARDIACA: NUOVE STRATEGIE PER CONTRASTARE L'INSUFFICIENZA CARDIACA
L'insufficienza cardiaca, la principale causa di morte nei paesi sviluppati, insorge quando la parete del ventricolo è sottoposta ad un eccessivo carico di lavoro in seguito ad infarto o l'ipertensione arteriosa cronica. In risposta a queste condizioni patologiche, si innesca un processo biochimico che porta all'ipertrofia cardiaca, una condizione che permette di sviluppare maggior forza contrattile necessaria a sostenere le condizioni avverse imposte dallo stato patologico. Per cause ancora in gran parte sconosciute, l'ipertrofia cardiaca, tuttavia, evolve spesso in scompenso ed insufficienza. La comprensione dei meccanismi molecolari che controllano la risposta ipertrofica delle cellule cardiache e l'evoluzione in senso negativo è fondamentale per sviluppare approcci farmacologici razionali mirati a prevenire lo scompenso cardiaco.
Nel nostro laboratorio abbiamo identificato melusina, una nuova proteina presente solo nel muscolo scheletrico e nel cuore. Inattivando il gene della melusina abbiamo dimostrato che questa proteina funziona da "sensore" della tensione meccanica eccessiva ed è necessaria per innescare la risposta ipertrofica del cuore. Infatti, quando, costretto a funzionare in condizioni critiche come quelle generate da ipertensione cronica, il cuore privo di melusina va incontro molto rapidamente a scompenso caratterizzato da dilatazione e perdita della capacità contrattile. Allo stesso tempo animali transgenici che producono livelli elevati di melusina nel cuore, quando vengono sottoposti a condizioni ipertensione cronica, sono in grado di mantenere uno stato di ipertrofia compensata con contrattilità inalterata anche dopo tempi molto prolungati che in condizioni normali causano l'instaurarsi dello scompenso cardiaco in topi controllo.
Analisi biochimiche hanno dimostrato come melusina sia in grado di attivare nel cuore sottoposto a condizioni di lavoro eccessive una risposta ipertrofica simile a quella del cuore d'atleta. Melusina infatti attiva le chinasi ERK1/2, AKT e GSK3beta, note per il loro ruolo nel controllare i processi di ipertrofia cardiaca. Protegge le cellule cardiache da apoptosi promuovendone la sopravivenza e riduce la deposizione di tessuto fibroso due processi che si manifestano in modo massiccio nei cuori scompensati riducendone la capacità contrattile.
Abbiamo poi dimostrato che i livelli di Melusina nel cuore variano a seconda dello stato funzionale: la proteina aumenta nel cuore che ha sviluppato ipertrofia compensata, ma diminuiscono quando il cuore raggiunge la fase di insufficienza e perdita funzionale. L'analisi di cuori di pazienti affetti da insufficienza cardiaca grave causata da stenosi aortica per i quali l'unico trattamento terapeutico è il trapianto cardiaco, ha poi dimostrato che anche nell'uomo la perdita di funzionalità cardiaca è direttamente proporzionale alla riduzione di Melusina nel cuore.
Questi risultati hanno indicato come un trattamento che permetta mantenere livelli di Melusina elevati nel cuore può costituire un nuovo ed importante trattamento per prevenire o arrestare l'insufficienza cardiaca. Per dimostrare questa ipotesi abbiamo intrapreso un progetto in cui animali da esperimento che hanno sviluppato una insufficienza cardiaca vengono sottoposti ad un trattamento di "Terapia Genica" che induce livelli elevati di Melusina nel cuore.
Nel grafico sono riportati i valori dei livelli di melusina e di funzionalità cardiaca per singoli pazienti (punti neri). Il grafico mostra come bassi valori di capacità contrattile (LVEF %) siano associate a bassi livelli di melusina nel cuore di pazienti affetti da scompenso.
Il Gruppo di ricerca è formato da:
Sede dei Laboratori: Centro di Biotecnologie Molecolari, via Nizza 52,
Università di Torino
Email: guido.tarone@unito.it
Pubblicazioni principali.
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