In particolare, il gruppo del prof. Hirsch ha dimostrato che la perdita in omozigosi di PI3K-C2α porta a morte embrionale nel topo (Figura 1), indicando che questa proteina svolge un ruolo fondamentale nel corretto sviluppo dell’embrione. Tale difetto è dovuto al mal funzionamento di un organello presente sulla membrana della cellula, il ciglio primario, che svolge il ruolo di “antenna” dei segnali extracellulari. PI3K-C2α ha anche un ruolo nell’adulto, infatti permette il corretto funzionamento dei reni. Il laboratorio del prof. Hirsch ha pubblicato

che, in modelli murini, la perdita parziale della proteina induce la formazione di cisti renali, con conseguenti disfunzioni dell’organo (Figura 2).

Infine, un progetto ancora in fase di sviluppo del prof. Hirsch è quello di capire il coinvolgimento di PI3K-C2α nello sviluppo del tumore mammario. Lo studio si propone di caratterizzare il ruolo prognostico di PI3K-C2α nel tumore al seno e predittivo di risposta agli attuali protocolli chemioterapici. Questo modello permetterà di valutare l’efficacia terapeutica dei protocolli chemioterapici standard in tumori che  esprimono una ridotta quantità di PI3K-C2α. Nonostante l’utilizzo dei nuovi farmaci a bersaglio molecolare, la chemioterapia rappresenta attualmente una delle principali opzioni terapeutiche del tumore al seno, insieme all’asportazione chirurgica. Tuttavia non sono ancora disponibili marcatori bona fide che possano predire la risposta/resistenza ai protocolli chemioterapici attualmente in uso clinico. Pertanto, una migliore stratificazione dei pazienti potrebbe migliorare la prognosi avversa correlata. Considerato il ruolo che le Fosfoinositide 3-chinasi svolgono nei processi di tumorigenesi, questo studio, se risultasse efficace in modelli animali, potrebbe avere importanti applicazioni cliniche nella patologia umana.

Un’altra PI3K di classe II di cui il prof. Hirsch è tra i principali studiosi è PI3K-C2γ. A differenza di PI3K-C2α, PI3K-C2γ è espressa solamente in alcuni tessuti, tra cui il fegato e il pancreas. I topi che non esprimono questa proteina accumulano glicogeno nel fegato e sviluppano dislipidemia, con conseguente aumento di massa grassa corporea (Figura 3) e nel fegato.

Questi effetti sono dovuti ad un’alterazione del controllo metabolico nel fegato in seguito ad invecchiamento o dieta ipercalorica. Questi dati indicano quindi che PI3K-C2γ è un elemento chiave per la protezione da insulino-resistenza, che solitamente precede l’insorgenza del diabete mellito di tipo II in pazienti ad alto rischio, quali gli anziani e i soggetti che seguono una dieta ipercalorica. Poiché l’insulino-resistenza è uno dei fattori di rischio del tumore al pancreas, un ulteriore studio del prof. Hirsch ha come obiettivo quello di valutare il ruolo di PI3K-C2γ in questo tipo di cancro altamente aggressivo.

In linea con la volontà di sostenere progetti per la caratterizzazione del ruolo delle PI3K sia dal punto di vista della biologia di base che traslazionale, il prof. Hirsch si sta occupando di un nuovo tema emergente e dall’elevato impatto sociale: la CardiOncologia.

La CardiOncologia è una disciplina medica e un’area di ricerca emergente, che nasce dalla crescente attenzione sia dei Cardiologi che degli Oncologi nei confronti degli effetti cardio-tossici delle terapie antitumorali (farmaci e radioterapia). Si parla infatti di cardiotossicità perché le cure anti tumorali, potenziate per migliorare la prognosi e aumentare la sopravvivenza, sono sempre più aggressive e possono causare un danno al sistema cardiovascolare, nel breve o nel lungo termine.

Tra i farmaci anti-tumorali, le antracicline (come la doxorubicina) sono ampiamente utilizzate per il trattamento dei tumori solidi, come quello alla mammella, e dei tumori del sangue. Tuttavia, tali farmaci sono frequentemente associati allo sviluppo di complicanze cardiovascolari, poiché molti dei meccanismi molecolari che controllano la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali hanno anche un ruolo chiave nella regolazione della funzione cardiaca. La doxorubicina rappresenta uno dei farmaci oncologici più utilizzati, ma la sua cardiotossicità rimane un problema socio-economico rilevante, dato che il 5-10% dei pazienti trattati sviluppano scompenso cardiaco. La cardiotossicità dei farmaci antitumorali è quindi una problema centrale nella terapia oncologica e nuove strategie finalizzate a limitare questo effetto collaterale potrebbero aumentare il successo dei farmaci ora in uso. Diversi approcci sono stati sviluppati per contrastare la cardiotossicità della doxorubicina. Tuttavia, poiché parte dei meccanismi che controllano la proliferazione delle cellule tumorali è comune al funzionamento dei cardiomiociti, i trattamenti che riducono la cardiotossicità possono anche limitare l’azione antitumorale.

Studi precedenti del laboratorio del Prof. Hirsch hanno dimostrato che, quando il miocardio è sottoposto a stress (ad esempio un eccessivo carico pressorio), l’attività dell’enzima fosfoinositide chinasi γ (PI3Kγ) aumenta, sia nei cardiomiociti che nelle cellule del sistema immunitario che vengono reclutate al miocardio. A sua volta, PI3Kγ agisce su vie di segnalazione cellulare che contribuiscono allo sviluppo di stress ossidativo, difetti di contrattilità, fibrosi e disfunzione diastolica e sistolica. Pubblicazioni recenti del gruppo di ricerca del Prof. Hirsch dimostrano anche che l’inibizione farmacologica di PI3Kγ protegge dallo sviluppo dell’insufficienza cardiaca in modelli preclinici di sovraccarico pressorio.

Questo gruppo di ricerca si propone di studiare il potenziale terapeutico dell’inibizione di PI3Kγ nel prevenire e/o curare la cardiopatia indotta da doxorubicina in modelli sperimentali preclinici. Gli obiettivi principali del progetto di ricerca sono i seguenti:

1. Valutare la capacità dell’inibizione (genetica e farmacologica) dell’isoforma γ dell’enzima (PI3K γ) nel contrastare lo sviluppo della cardiomiopatia indotta dal trattamento con doxorubicina.

2. Definire i meccanismi molecolari dell’azione cardioprotettiva dell’inibizione di PI3Kγ.

3. Valutare l’effetto dell’inibizione (genetica e farmacologica) di PI3Kγ in modelli preclinici di tumore della mammella trattati con doxorubicina.

Infine, gli inibitori di PI3Kγ mostrano anche importanti effetti anti-tumorali. Pertanto, l’inibizione di PI3Kγ rappresenta una strategia ottimale per contrastare la cardiotossicità indotta da antracicline nei pazienti oncologici.

Gruppo di Ricerca

• Emilio Hirsch, Prof, PhD
• Alessandra Ghigo, RTDA, Phd
• Miriam Martini, Phd
• Carlo Cosimo Campa, PhD
• Valentina Sala, PhD
• Flora Pirozzi. MD, Visiting Fellow
• Federico Gulluni, PhD st
• Mingchuan Li, PhD 
• Maria Chiara De Santis, PhD st
• Jean Piero Margaria, PhD st
• Kai Ren, PhD st
• Rangel Leal Silva, Visiting Fellow
• Fan Fan, Visiting Fellow
• Alessandra Murabito, BSci
• Edoardo Ratto, BSci

Sede dei Laboratori